Nový prístup k „zmene použitia“ existujúcich liekov na COVID-19

Kombinácia biologického a výpočtového prístupu na štúdium interakcií proteín-proteín (PPI) medzi vírusovými a hostiteľskými proteínmi s cieľom identifikovať a opätovne použiť lieky na účinnú liečbu COVID-19 a prípadne aj iných infekcií..

Zvyčajné stratégie na riešenie vírusových infekcií zahŕňajú navrhovanie antivírusových liekov a vývoj vakcín. V súčasnej bezprecedentnej kríze svet čelí kvôli Covid-19 spôsobené SARS-CoV-2 vírusVýsledky oboch vyššie uvedených prístupov sa zdajú byť dosť vzdialené na to, aby priniesli nejaké nádejné výsledky.

Tím medzinárodných výskumníkov nedávno (1) prijal nový prístup (založený na tom, ako vírusy interagujú s hostiteľmi) na „opätovné využitie“ existujúcich liekov identifikujúcich nové lieky vo vývoji, ktoré by mohli pomôcť účinne bojovať proti infekcii COVID-19. Aby vedci pochopili, ako SARS-CoV-2 interaguje s ľuďmi, použili kombináciu biologických a výpočtových techník na vytvorenie „mapy“ ľudských proteínov, s ktorými vírusové proteíny interagujú a používajú ich na spôsobenie infekcie u ľudí. Vedcom sa podarilo identifikovať viac ako 300 ľudských proteínov, ktoré interagujú s 26 vírusovými proteínmi použitými v štúdii (2). Ďalším krokom bolo identifikovať, ktoré z existujúcich liekov, ako aj liekov vo vývoji, ktoré by mohli byť „znovu použité“na liečbu infekcie COVID-19 zameraním sa na tieto ľudské proteíny.

Výskum viedol k identifikácii dvoch tried liekov, ktoré by mohli účinne liečiť a redukovať ochorenie COVID-19: inhibítory translácie proteínov vrátane zotatifínu a ternatínu-4/plitidepsínu a liekov, ktoré sú zodpovedné za proteínovú moduláciu receptorov Sigma1 a Sigma 2 vo vnútri bunka vrátane progesterónu, PB28, PD-144418, hydroxychlorochín, antipsychotické liečivá haloperidol a kloperazín, siramesín, antidepresívum a liečivo proti úzkosti a antihistaminiká klemastín a cloperastín.

Z inhibítorov translácie proteínov bol najsilnejší antivírusový účinok in vitro proti COVID-19 pozorovaný u zotatifínu, ktorý je v súčasnosti v klinických štúdiách na rakovinu, a ternatín-4/plitidepsínu, ktorý bol schválený FDA na liečbu mnohopočetného myelómu.

Medzi liekmi, ktoré modulujú receptory Sigma1 a Sigma2, antipsychotikum haloperidol, používané na liečbu schizofrénie, vykazovalo antivírusovú aktivitu proti SARS-CoV-2. Dve silné antihistaminiká, clemastín a cloperastín, tiež vykazovali antivírusovú aktivitu, rovnako ako PB28. Antivírusový účinok preukázaný PB28 bol približne 20-krát väčší ako hydroxychlorochín. Hydroxychlorochín na druhej strane ukázal, že okrem zacielenia na receptory Sigma1 a -2 sa tiež viaže na proteín známy ako hERG, známy pre reguláciu elektrickej aktivity v srdci. Tieto výsledky môžu pomôcť vysvetliť možné riziká spojené s používaním hydroxychlorochínu a jeho derivátov ako potenciálnej liečby COVID-19.

Hoci vyššie uvedené štúdie in vitro priniesli sľubné výsledky, „dôkaz pudingu“ bude závisieť od toho, ako sa týmto potenciálnym molekulám liekov darí v klinických štúdiách a čoskoro povedie k schválenej liečbe COVID-19. Jedinečnosť štúdie spočíva v tom, že rozširuje naše znalosti o našom základnom chápaní toho, ako vírus interaguje s hostiteľom, čo vedie k identifikácii ľudských proteínov interagujúcich s vírusovými proteínmi a k ​​odhaleniu zlúčenín, ktoré by inak nebolo možné študovať vo vírusovom prostredí.

Tieto informácie odhalené z tejto štúdie nielenže pomohli vedcom rýchlo identifikovať sľubných kandidátov na lieky na vykonávanie klinických skúšok, ale možno ich použiť na pochopenie a predvídanie účinku liečby, ktorá sa už na klinike deje, a možno ich rozšíriť aj na objavovanie liekov proti iným liekom. vírusové a nevírusové ochorenia.

***

Referencie:

1. Pasteurov inštitút, 2020. Odhalenie toho, ako SARS-COV-2 unáša ľudské bunky; Poukazuje na lieky s potenciálom bojovať proti COVID-19 a liek, ktorý napomáha jeho infekčnému rastu. TLAČOVÁ SPRÁVA Uverejnené 30. apríla 2020. Dostupné online na https://www.pasteur.fr/en/research-journal/press-documents/revealing-how-sars-cov-2-hijacks-human-cells-points-drugs-potential-fight-covid-19-and-drug-aids-its Prístup 06. mája 2020.

2. Gordon, DE a kol. 2020. Mapa interakcií proteínov SARS-CoV-2 odhaľuje ciele pre opätovné použitie lieku. Príroda (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9

***