Androgény, ako je testosterón, sa vo všeobecnosti vnímajú zjednodušene ako látky, ktoré vytvárajú agresivitu, impulzívnosť a antisociálne správanie. Androgény však ovplyvňujú správanie komplexným spôsobom, ktorý zahŕňa podporu prosociálneho aj antisociálneho správania s trendom správania zvyšovať sociálny status.1. V štúdii testujúcej akútny účinok testosterónu na správanie bola testosterónová skupina s väčšou pravdepodobnosťou štedro odmeňovať vnímané dobré ponuky v teste a zároveň bola tvrdšia pri trestaní vnímaných zlých ponúk.1. Okrem toho nie je známe, že existujú dôkazy, ktoré naznačujú, že znížené sérové androgény, ako sú pozorované pri progresii veku, sú hlavným rizikovým faktorom neurodegeneratívnych ochorení a že účinok ε4 variantu génu ApoE u myší (ktorý znižuje pamäť a priestorové učenie) sa predchádza podávaním androgénov2.
androgény sú steroidné hormóny, ktoré agonizujú nukleárny androgénny receptor a spôsobujú transkripciu génov, ktoré spôsobujú vývoj mužských sekundárnych sexuálnych charakteristík3. Androgény sa tvoria endogénne prostredníctvom steroidogenézy, čo je viacstupňový proces premeny cholesterolu na rôzne steroidné hormóny4. Pozoruhodné endogénne steroidné hormóny s významným agonizmom androgénneho receptora sú testosterón a jeho metabolit dihydrotestosterón3. Iné endogénne androgény sa považujú za slabé agonisty a sú často prekurzormi steroidogenézy testosterónu. Testosterón je substrátom pre aromatázový enzým, na rozdiel od dihydrotestosterónu, ktorý sa považuje za „čistý“ androgén, prostredníctvom ktorého sa metabolizuje na silný estrogén estradiol.5, takže tento článok sa pokúsi odlíšiť androgénne účinky na cicavca mozog z nepriamej estrogénovej signalizácie z metabolizmu testosterónu.
Je známe, že estradiol má neuroprotektívne účinky a skúma sa ako liečba Alzheimer' s chorobou, ale tiež sa zistilo, že androgénna signalizácia androgénov vo fyziologických koncentráciách (bez metabolizmu na estrogény) je tiež neuroprotektívna6. Indukovaný apoptotický účinok v kultivovaných ľudských neurónoch je znížený pri spoločnej kultivácii s testosterónom a inhibítorom aromatázy a tiež pri spoločnej kultivácii s nearomatizovateľným androgénom mibolerónom6, čo naznačuje, že metabolizmus testosterónu na estradiol nie je nevyhnutný pre jeho neuroprotektívne účinky. Okrem toho, keď sa testosterón kultivuje spoločne s antiandrogénom (flutamid), už nemá ochranné účinky na ľudské neuróny.6 čo naznačuje, že androgénna signalizácia môže byť neuroprotektívna.
Podávanie vysokej dávky (5 mg/kg, čo sa rovná 400 mg u 80 kg dospelého muža) androgénov (vrátane testosterón propionátu a nešpecifikovaného esteru dihydrotestosterónu) u potkanov znižuje dopamín v hypotalame a amygdale bez ovplyvnenia norepinefrínu a serotonínu a bez zaznamenaného účinku na inom mozog regióny7. Okrem toho androgény ovplyvňujú správanie tým, že ovplyvňujú mezokortikolimbický systém8. Mezokortikolimbický systém je zapojený do učenia sa odmeňovania (a teda závislosti), takže ovplyvňuje správanie9.
Podávanie testosterónu do nucleus accumbens potkanov spôsobuje kondicionovanie na miesto v dôsledku spojenia miesta s odmenou (porovnateľne je to tiež účinok liekov uvoľňujúcich dopamín)8. Táto odpoveď na androgény je eliminovaná, keď dopamín D1 a D2 antagonista receptora sa podáva súčasne8, čo naznačuje vplyv testosterónu na dopamínovú signalizáciu. Mladé kurčatá, ktorým bol podávaný testosterón, klovali zrná známej farby a viac hľadali partnera vytrvalosť na rozdiel od kurčiat liečených placebom, ktoré vykazovali väčšiu flexibilitu v správaní.8. Zdá sa, že testosterón inhibuje schopnosť meniť stratégiu odozvy, keď nie je účinná, čo je podporované účinkom antiandrogénnej liečby u kurčiat, ktorý znižuje perzistenciu8.
Potkany s gonadektómiou mali menšiu vytrvalosť v operatívnych kondičných úlohách a vykazovali deficit v pracovnej pamäti v porovnaní s gonadektomovanými potkanmi liečenými testosterónom8. Okrem toho výrazné zníženie agonizmu androgénneho receptora, napríklad prostredníctvom antiandrogénov, spôsobuje zníženie výkonnej funkcie, kognitívnej kontroly, pozornosti a zrakovo-priestorovej schopnosti so súčasným znížením šedej hmoty v oblastiach prefrontálneho kortexu.8. Hustota dendritickej chrbtice je zvýšená v limbickom systéme potkanov liečených vysokými dávkami testosterónu. V mediálnom prefrontálnom kortexe zvyšuje dihydrotestosterón tvorbu dendritickej chrbtice8, čo naznačuje dôležitosť androgénov v mozog.
***
Referencie:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosterón spôsobuje pro- a antisociálne správanie Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Oct 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL a Doncarlos, L. (2008). Androgény v zdraví a chorobe: prehľad. Hormóny a správanie, 53(5), 589-595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Handelsman DJ. Androgénna fyziológia, farmakológia, použitie a nesprávne použitie. [Aktualizované 2020. októbra 5]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editori. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Encyklopédia neurovedy, 2009. Steroidogenéza. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Synthesis of Best-Seller Drugs, 2016. Aromatáza. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Testosterónom sprostredkovaná neuroprotekcia prostredníctvom androgénneho receptora v ľudských primárnych neurónoch. J Neurochem. jún 2001;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Účinok androgénnych steroidov na mozgové neurotransmitery u potkanov. Neuroendokrinológia. 1979; 28 (6): 386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Androgénna regulácia mezokortikolimbického systému a výkonná funkcia. Predné. Endocrinol., 05. júna 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Európska komisia 2019. Výsledky výskumu CORDIS EÚ – Mezokortikolimbický systém: funkčná anatómia, synaptická plasticita vyvolaná liekmi a behaviorálne koreláty synaptickej inhibície. Dostupné online na https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
