Človek Genóm Projekt odhalil, že ~ 1-2% našich genóm vytvára funkčné proteíny, zatiaľ čo úloha zostávajúcich 98-99% zostáva záhadná. Výskumníci sa pokúsili odhaliť záhady okolo toho istého a tento článok vrhá svetlo na naše chápanie jeho úlohy a dôsledkov pre človek zdravie a chorôb.
Od doby, kedy Človek Genóm Projekt (HGP) bol dokončený v apríli 20031, to bolo si myslel, že tým, že poznal celú postupnosť človek genóm, ktorý pozostáva z 3 miliárd párov báz alebo „páru písmen“, genóm bude otvorenou knihou, pomocou ktorej by vedci dokázali presne poukázať na to, ako zložitý organizmus ako a človek byť dielami, ktoré v konečnom dôsledku povedú k zisteniu našich predispozícií k rôznym druhom chorôb, k lepšiemu pochopeniu toho, prečo choroby vznikajú a k nájdeniu lieku na ne. Situácia sa však stala veľmi zmätenou, keď sa vedcom podarilo rozlúštiť iba jej časť (iba ~ 1-2 %), čo vytvára funkčné proteíny, ktoré rozhodujú o našej fenotypovej existencii. Úloha 1 – 2 % DNA pri tvorbe funkčných proteínov sa riadi centrálnou dogmou molekulárnej biológie, ktorá uvádza, že DNA sa najskôr skopíruje na vytvorenie RNA, najmä mRNA, procesom nazývaným transkripcia, po ktorej nasleduje produkcia proteínu mRNA transláciou. V jazyku molekulárneho biológa, toto 1-2% z človek genóm kódy pre funkčné proteíny. Zvyšných 98 – 99 % sa označuje ako „nevyžiadaná DNA“ alebo „tmavá“. záležitosťktorý neprodukuje žiadne z vyššie uvedených funkčných proteínov a je prepravovaný ako „batožina“ zakaždým, človek bytie sa rodí. Aby sme pochopili úlohu zvyšných 98-99% genóm, projekt ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements).2 bol spustený v septembri 2003 Národným Človek Genóm Výskumný ústav (NHGRI).
Zistenia projektu ENCODE odhalili, že väčšina temnoty záležitosť'' obsahuje nekódujúce sekvencie DNA, ktoré fungujú ako základné regulačné prvky zapínaním a vypínaním génov v rôznych typoch buniek a v rôznych časových okamihoch. Priestorové a časové pôsobenie týchto regulačných sekvencií stále nie je úplne jasné, pretože niektoré z nich (regulačné prvky) sú umiestnené veľmi ďaleko od génu, na ktorý pôsobia, zatiaľ čo v iných prípadoch môžu byť blízko seba.
Zloženie niektorých regiónov človek genóm bol známy ešte pred spustením Človek Genóm Projekt v tom ~8% z človek genóm je odvodený od vírusového genómy vložené do našej DNA ako človek endogénne retrovírusy (HERV)3. Tieto HERV sa podieľajú na poskytovaní vrodenej imunity ľudia pôsobením ako regulačné prvky pre gény, ktoré riadia imunitnú funkciu. Funkčný význam týchto 8 % potvrdili zistenia projektu ENCODE, ktoré naznačujú, že väčšina „tmavých“ záležitosť funguje ako regulačný prvok.
Okrem zistení projektu ENCODE je k dispozícii obrovské množstvo výskumných údajov z posledných dvoch desaťročí, ktoré naznačujú pravdepodobnú regulačnú a vývojovú úlohu pre „temné“. záležitosť'. Použitím GenómV rámci celoplošných asociačných štúdií (GWAS) sa zistilo, že väčšina nekódujúcich oblastí DNA je spojená s bežnými chorobami a znakmi4 a variácie v týchto regiónoch fungujú tak, že regulujú nástup a závažnosť veľkého počtu komplexných chorôb, ako je rakovina, srdcové choroby, poruchy mozgu, obezita a mnohé iné.5,6. Štúdie GWAS tiež odhalili, že väčšina týchto nekódujúcich sekvencií DNA v genóme sa transkribuje (konvertuje na RNA z DNA, ale neprekladá sa) na nekódujúce RNA a narušenie ich regulácie vedie k rôznym chorobným účinkom.7. To naznačuje schopnosť nekódujúcich RNA hrať regulačnú úlohu pri rozvoji ochorenia8.
Ďalej, časť tmavej hmoty zostáva ako nekódujúca DNA a funguje regulačným spôsobom ako zosilňovače. Ako už slovo napovedá, tieto zosilňovače fungujú tak, že zosilňujú (zvyšujú) expresiu určitých proteínov v bunke. Ukázalo sa to v nedávnej štúdii, kde zosilňujúce účinky nekódujúcej oblasti DNA spôsobujú, že pacienti sú náchylní na komplexné autoimunitné a alergické ochorenia, ako je zápalové ochorenie čriev.9,10, čo vedie k identifikácii nového potenciálneho terapeutického cieľa na liečbu zápalových ochorení. Zosilňovače v „tmavej hmote“ sa tiež podieľajú na vývoji mozgu, kde štúdie na myšiach ukázali, že vymazanie týchto oblastí vedie k abnormalitám vo vývoji mozgu.11,12. Tieto štúdie nám môžu pomôcť lepšie porozumieť zložitým neurologickým ochoreniam, akými sú Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Ukázalo sa tiež, že „tmavá hmota“ zohráva úlohu pri vzniku rakoviny krvi13 ako je chronická myelocytová leukémia (CML) a chronická lymfocytová leukémia (CLL).
„Temná hmota“ teda predstavuje dôležitú súčasť človek genóm než predtým realizované a má priamy vplyv človek zdravie hraním regulačnej úlohy vo vývoji a nástupe človek choroby, ako je opísané vyššie.
Znamená to, že celá „tmavá hmota“ je buď prepísaná do nekódujúcich RNA, alebo zohráva úlohu zosilňovača ako nekódujúca DNA tým, že pôsobí ako regulačné prvky spojené s predispozíciou, nástupom a variáciami rôznych chorôb, ktoré spôsobujú ľudia? Doteraz vykonané štúdie ukazujú silnú prevahu toho istého a ďalší výskum v nasledujúcich rokoch nám pomôže presne vymedziť funkciu celej „temnej hmoty“, čo povedie k identifikácii nových cieľov v nádeji, že sa nájde liek na túto chorobu. oslabujúce choroby, ktoré postihujú ľudskú rasu.
***
Referencie:
1. „Dokončenie projektu ľudského genómu: často kladené otázky“. National Human Genóm Výskumný ústav (NHGRI). Dostupné online na https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Prístup 17. mája 2020.
2. Smith D., 2017. Záhadných 98 %: Vedci chcú posvietiť na „temný genóm“. Dostupné online na https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Prístup 17. mája 2020.
3. Soni R., 2020. Ľudia a vírusy: Stručná história ich zložitého vzťahu a dôsledkov pre COVID-19. Scientific European Posted 08 May 2020. Dostupné online na http://scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Prístup 18. mája 2020.
4. Maurano MT, Humbert R., Rynes E, a kol. Systematická lokalizácia bežnej variácie v regulačnej DNA spojenej s chorobou. Veda. 2012. september 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalóg publikovaných celogenómových asociačných štúdií. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potenciálne etiologické a funkčné dôsledky celogenómových asociačných lokusov pre ľudské choroby a črty. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y a Kapranov P. RNA temnej hmoty osvetľuje hádanku celogenómových asociačných štúdií. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Odhalenie úlohy genómovej „temnej hmoty“ pri ľudských chorobách. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589 1595-. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babrahamský inštitút 2020. Odhalenie toho, ako oblasti genómu „tmavej hmoty“ ovplyvňujú zápalové ochorenia. Uverejnené 13. mája 2020. Dostupné online na https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Prístup 14. mája 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. a kol. 2020. Distálny zosilňovač v rizikovom lokuse 11q13.5 podporuje supresiu kolitídy bunkami Treg. Príroda (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE a kol. 2018. Pre normálny vývoj sú potrebné ultra konzervované zosilňovače. Bunka 172, vydanie 3, P491-499.E15, 25. januára 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA „tmavej hmoty“ ovplyvňuje vývoj mozgu DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Na temnej hmote záleží: Rozlišovanie subtílnej rakoviny krvi pomocou najtmavšej DNA DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
