Výskumníci úspešne liečili dedičnú stratu sluchu u myší pomocou malej molekuly lieku, čo vedie k nádeji na nové ošetrenie pre hluchotu
Strata sluchu resp hluchota je spôsobená genetickým dedičstvom u viac ako 50 percent ľudí. Je to najčastejšia vrodená chyba, ktorá sa môže vyskytnúť u nenarodených detí. Za to sú zodpovedné dedičné genetické podmienky vrodený straty sluchu a prispievajú k viac ako 50 % prípadov hluchoty u novorodencov a dojčiat. Takáto strata sluchu postihuje členov v rámci rodiny, pretože človek môže zdediť mutovaný gen alebo gény alebo nežiaduce gény spôsobujúce túto stratu. Dedičná porucha sluchu prítomná pri narodení sprevádza aj iné zdravie problémy, ako je problém so zrakom a rovnováhou v najmenej 30 percentách prípadov. Aj keď potomok nevykazuje poruchu sluchu, môže zdediť génovú mutáciu. To znamená, že osoba je nosičom. Nosič nežiaducej génovej mutácie ju môže preniesť na budúce potomstvo, u ktorého môže dôjsť k strate sluchu. Táto hluchota je z veľkej časti nevyliečiteľná.
V štúdii publikovanej v Bunka, vedci z University of Iowa a National Institute on Deafness and Other Communications Disorders, prvýkrát objavili liek s malou molekulou, ktorý dokáže zachovať sluch u myší trpiacich dedičnou progresívnou ľudskou hluchotou. Výskumníkom sa podarilo čiastočne obnoviť sluch pri malých zvukových frekvenciách a tiež zachrániť niekoľko „zmyslových vláskových buniek“ vo vnútornom uchu. Táto štúdia nielen vrhla svetlo na presný molekulárny mechanizmus, ktorý zdôrazňuje tento konkrétny typ genetickej hluchoty (nazývaný DFNA27), ale navrhuje aj potenciálnu liečbu drogami.
Štúdia začala, keď sa vedci pred desiatimi rokmi pokúsili analyzovať genetický základ tejto dedičnej formy hluchoty. Skúmali genetickú informáciu členov rodiny (označovanej ako LMG2). V tejto rodine bola dominantná hluchota, tj nosili dominantný gén pre hluchotu a akémukoľvek potomstvu stačilo zdediť jednu repliku chybného génu od matky alebo otca, aby mali tento typ hluchoty. Vo svojom vyšetrovaní trvajúcom takmer desať rokov výskumníci lokalizovali mutáciu, ktorá spôsobila hluchotu, do „regiónu“ s názvom DFNA27. Táto oblasť zahŕňala približne tucet génov, ktoré by pri zmene mohli viesť k strate sluchu, a preto presné miesto mutácie stále nebolo určené. Neskorší súbor štúdií pomohol poukázať na myšací Restgene (RE1 Silencing Transscription Factor) a výskumníci zistili, že gén Rest u myší je regulovaný nezvyčajným procesom v zmyslových bunkách ucha, čo je mimoriadne dôležité pre sluchovú funkciu cicavca. Výskumníci potom začali skúmať oblasť DFNA27, pretože sa zistilo, že ľudský gén Rest sa nachádza iba v tejto oblasti. Akonáhle bola poloha a funkcia Restgene lepšie pochopená, vykonala sa ďalšia analýza, aby sa zistilo, čo by mohlo modulovať tento gén a pomôcť zlepšiť hluchotu.
S Restgene sa potom manipulovalo tak, aby sa vytvoril model hluchoty, na ktorom sa mohli vykonávať experimenty. Bolo vidieť, že zmyslové vláskové bunky boli zničené vo vnútornom uchu myší, čím sa stali hluchými. Podobné mutácie sa našli aj v rodine LMG2. Keď bola manipulácia obrátená, proteín REST sa vypol a mnohé gény sa zapli, čo viedlo k oživeniu zmyslových vláskových buniek a pomohlo myšiam lepšie počúvať. Preto je kľúčový proteín REST kódovaný génom Rest. Tento proteín normálne potláča gény metódou nazývanou „deacetylácia histónov“. Výskumníci použili malú molekulu lieku, ktorý by mohol „fungovať ako spínač“ a mohol by zablokovať tento proces deacetylácie histónov a tým vypnúť proteín REST. Vypnutie génu Rest potom umožnilo vybudovať nové vláskové bunky, ktoré nakoniec čiastočne obnovili sluch u myší.
Ide o dôležitú a relevantnú štúdiu pri analýze vnútorných mechanizmov, ktoré definujú dedičný typ hluchoty. Hoci táto štúdia bola vykonaná na myšiach, tu odhalené stratégie by sa dali využiť človek testovanie. Je to dobrý východiskový bod na vykonanie ďalších štúdií, v ktorých sú založené na malých molekulách drogy sa môže ukázať ako účinný pri liečbe hluchoty DFNA27. Táto štúdia by mohla byť potenciálne rozšírená aj na iné typy progresívnej straty sluchu spôsobenej dedičnosťou gény. Genetické dôkazy poskytujú viac informácií na odhalenie nových ciest na navrhovanie potenciálnej liečby straty sluchu u ľudí. Tiež by sa v budúcnosti mohlo použiť viac malých molekúl na liečbu dedičnej hluchoty.
***
Zdroj (e)
Nakano Y et al 2018. Defekty v alternatívnej regulácii REST závislej od spájania spôsobujú hluchotu. Bunka.
https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.06.004
***
