Široká škála potenciálnych terapeutických účinkov Selegilínu

Selegilín je ireverzibilný inhibítor monoaminooxidázy (MAO) B¹. Monoamínové neurotransmitery, ako je serotonín, dopamín a norepinefrín, sú deriváty aminokyselín². Enzým monoaminooxidáza A (MAO A) primárne oxiduje (rozkladá) serotonín a norepinefrín v mozgu, zatiaľ čo monoaminooxidáza B (MAO B) primárne oxiduje fenyletylamín, metylhistamín a tryptamín.³. MAO A aj B rozkladajú dopamín a tyramín³. Inhibícia MAO zvyšuje množstvo monoamínových neurotransmiterov v mozgu tým, že bráni ich rozpadu³. Inhibítory MAO (IMAO) môžu byť pri nízkych dávkach selektívne voči variantu A alebo B enzýmu, ale pri vyšších dávkach majú tendenciu strácať selektivitu voči špecifickému MAO.³. Okrem toho sa môžu MAOI viazať na MAO reverzibilne alebo ireverzibilne, aby inhibovali pôsobenie enzýmu⁴, pričom ten druhý má tendenciu byť silnejší.

Používanie IMAO sa postupom času znížilo v dôsledku vývoja liekov, ktoré sa selektívne zameriavajú na rôzne neurotransmitery, pretože IMAO môžu spôsobiť zvýšený tyramín v dôsledku inhibície jeho rozpadu a môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza vyvolaná tyramínom⁵. Kvôli tomuto riziku je potrebné starostlivo sledovať pacientovu stravu, či neobsahuje potraviny bohaté na tyramín, čo je nepohodlné a pri použití IMAO s iným liekom, ktorý ovplyvňuje hladiny neurotransmiterov, ktoré môžu byť potenciálne nebezpečné, môže dôjsť k mnohým liekovým interakciám. vysoký serotonín alebo serotonínový syndróm⁶.

Selegilín je starý objav a bol prvýkrát syntetizovaný v roku 1962¹. Selektívne sa zameriava na MAO B v nízkych dávkach a tiež sa nezdá, že by nebezpečne zvýšil hladiny tyramínu vysoký tlak pri súčasnom požití s ​​potravinami bohatými na tyramín; namiesto toho vo všeobecnosti znižuje krvný tlak¹. Okrem toho nie je toxický pre pečeň a zdá sa, že zvyšuje priemernú dĺžku života Parkinsonova choroba (PD) pacientov¹. V štúdii oddialila potrebu levodopy pri PD približne o 9 mesiacov v porovnaní s antioxidačným tokoferolom, pravdepodobne v dôsledku účinkov lieku zvyšujúcich dopamín, ako sa pozorovalo v postmortálnych mozgoch pacientov so selegilínom so zvýšenými hladinami dopamínu¹. Okrem toho selegilín sám o sebe znižuje oxidačný stres, ktorý pôsobí ako neuroprotektívum s neurotrofickou a antiapoptotickou aktivitou¹.

Selegilín tiež zlepšuje motorické funkcie, pamäťové funkcie a inteligenciu u pacientov s PD⁷. U detí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou (ADHD) selegilín znížil symptómy ADHD zlepšením správania, pozornosti a učenia sa nových informácií bez zaznamenaných vedľajších účinkov.⁸. U dospievajúcich s depresiou sa pri transdermálnom podávaní selegilínu pozoruje významné zníženie symptómov depresie⁹. Keď sa používa na liečbu závažnej depresívnej poruchy (MDD), skôr než spôsobuje sexuálne vedľajšie účinky, ako sú moderné antidepresíva zvyšujúce expozíciu serotonínu¹⁰selegilín mal pozitívny vplyv na zvýšenie skóre vo väčšine testov sexuálnych funkcií¹¹ pravdepodobne kvôli jeho dopaminergným účinkom.

Inhibítory MAO-B, ako je selegilín a rasagilín, majú tendenciu spomaľovať rýchlosť progresie neurodegeneratívnych ochorení¹a obe majú tendenciu mať podobnú účinnosť pri liečbe PD¹². V myšom modeli však selegilín vykazoval antidepresívne účinky na rozdiel od rasagilínu, aj keď obe liečivá boli v súlade s dávkou pre inhibíciu MAO¹³, čo naznačuje dokonca výhody selegilínu nesúvisiace s inhibíciou MAO. Selegilín tiež zvýšil synaptickú plasticitu v mediálnom prefrontálnom kortexe myší s napodobenou PD¹³potenciálne v dôsledku pozorovaného pozitívneho účinku lieku na neurotrofické faktory, ako je nervový rastový faktor, neurotrofický faktor odvodený od mozgu a neurotrofický faktor odvodený od gliových buniek¹⁴. Napokon, selegilín možno rozlíšiť ako jedinečný MAOI vďaka svojim zaujímavým metabolitom, medzi ktoré patrí l-amfetamín podobný a l-metamfetamín.¹⁵, čo môže prispieť k jedinečným účinkom selegilínu. Napriek týmto metabolitom sa navrhovalo použitie na liečbu zneužívania psychostimulancií a odvykania od fajčenia, keďže sa predpokladá, že selegilín má v klinickom prostredí nízky potenciál zneužívania¹⁵.

***

Referencie:  

1. Tábi, T., Vécsei, L., Youdim, MB, Riederer, P., & Szökő, É. (2020). Selegilín: molekula s inovačným potenciálom. Časopis nervového prenosu (Viedeň, Rakúsko: 1996), 127(5), 831-842. https://doi.org/10.1007/s00702-019-02082-0 

2. Science Direct 2021. Monoamín. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/monoamine  

3. Sub Laban T, Saadabadi A. Inhibítory monoaminooxidázy (MAOI) [Aktualizované 2020. augusta 22]. In: StatPearls [Internet]. Ostrov pokladov (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539848/ 

4. Rudorfer MV. Inhibítory monoaminooxidázy: reverzibilné a ireverzibilné. Psychopharmacol Bull. 1992; 28 (1): 45-57. PMID: 1609042. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1609042/  

5. Sathyanarayana Rao, T. S., & Yeragani, V. K. (2009). Hypertensive crisis and syr. Indický časopis o psychiatrii, 51(1), 65-66. https://doi.org/10.4103/0019-5545.44910 

6. Science Direct 2021. Inhibítor monoaminooxidázy. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/monoamine-oxidase-inhibitor  

7. Dixit SN, Behari M, Ahuja GK. Účinok selegilínu na kognitívne funkcie pri Parkinsonovej chorobe. J Assoc Physicians India. 1999 august;47(8):784-6. PMID: 10778622. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10778622/  

8. Rubinstein S, Malone MA, Roberts W, Logan WJ. Placebom kontrolovaná štúdia skúmajúca účinky selegilínu u detí s poruchou pozornosti/hyperaktivitou. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 august;16(4):404-15. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2006.16.404  PMID: 16958566.  

9. DelBello, MP, Hochadel, TJ, Portland, KB, Azzaro, AJ, Katic, A., Khan, A., & Emslie, G. (2014). Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia transdermálneho systému selegilínu u dospievajúcich s depresiou. Časopis detskej a adolescentnej psychofarmakológie, 24(6), 311-317. DOI: https://doi.org/10.1089/cap.2013.0138 

10. Jing, E., & Straw-Wilson, K. (2016). Sexuálna dysfunkcia pri selektívnych inhibítoroch spätného vychytávania serotonínu (SSRI) a potenciálne riešenia: prehľad literatúry. Lekár duševného zdravia, 6(4), 191-196. DOI: https://doi.org/10.9740/mhc.2016.07.191 

11. Clayton AH, Campbell BJ, Favit A, Yang Y, Moonsammy G, Piontek CM, Amsterdam JD. Príznaky sexuálnej dysfunkcie u pacientov liečených na veľkú depresívnu poruchu: metaanalýza porovnávajúca selegilínový transdermálny systém a placebo pomocou škály hodnotenej pacientom. Psychiatria J Clin. 2007 december;68(12):1860-6. DOI: https://doi.org/10.4088/jcp.v68n1205 . PMID: 18162016. 

12. Peretz, C., Segev, H., Rozani, V., Gurevich, T., El-Ad, B., Tsamir, J., & Giladi, N. (2016). Porovnanie selegilínových a rasagilínových terapií pri Parkinsonovej chorobe: Štúdia z reálneho života. Klinická neurofarmakológia, 39(5), 227-231. DOI: https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000167  

13. Okano M., Takahata K., Sugimoto J a Muraoka S. 2019. Selegilín obnovuje synaptickú plasticitu v mediálnom prefrontálnom kortexe a zlepšuje zodpovedajúce správanie podobné depresii v myšom modeli Parkinsonovej choroby. Predné. Správaj sa. Neurosci., 02. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fnbeh.2019.00176  

14. Mizuta I, Ohta M, Ohta K, Nishimura M, Mizuta E, Hayashi K, Kuno S. Selegilín a desmetylselegilín stimulujú syntézu NGF, BDNF a GDNF v kultivovaných myších astrocytoch. Biochem Biophys Res Commun. 2000. december 29; 279 (3): 751-5. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2000 . 4037. PMID: 11162424. 

15. Yasar, S., Gaál, J., Panlilio, LV, Justinova, Z., Molnár, SV, Redhi, GH, & Schindler, CW (2006). Porovnanie správania pri hľadaní drogy udržiavaného D-amfetamínom, L-deprenylom (selegilínom) a D-deprenylom podľa schémy druhého rádu u opíc veveričiek. Psychofarmakológiu, 183(4), 413-421. https://doi.org/10.1007/s00213-005-0200-7 

***