Použitie GABAB (GABA typ B) agonista, ADX71441, v predklinických štúdiách spôsobil významné zníženie príjmu alkoholu. Droga silne znižovala motiváciu piť a vyhľadávať alkohol.
Kyselina gama-aminomaslová (GABA) je hlavným inhibičným neurotransmiterom1. GABA patrí medzi neurotransmitery, ktorých signalizáciu ovplyvňuje alkohol2 a je dôležitý pre prejav fyziologických účinkov alkoholu. Nedávny prieskum novej GABAB (GABA typ B) receptor pozitívny alosterický modulátor (molekula, ktorá sa viaže na oblasť na receptore mimo aktívneho miesta, aby sa zvýšila schopnosť molekúl viazať sa na receptor, čím sa zvyšuje aktivácia receptora) vykazuje sľubné výhody pri liečbe alkohol porucha užívania1.
GABA typu A (GABAA) receptor sa tiež podieľa na účinkoch alkoholu na centrálny nervový systém (CNS), pretože etanol zvyšuje účinok GABA na GABAA receptory3. Toto je podporené zistením, že benzodiazepín, flumazenil, ktorý je negatívnym alosterickým modulátorom GABAA receptor (molekula, ktorá sa viaže na oblasť na receptore mimo aktívneho miesta, aby sa znížila schopnosť molekúl viazať sa na receptor, čím sa znižuje aktivácia receptora), zvráti intoxikačné účinky etanolu3. Okrem toho flumazenil tiež odstraňuje zvýšenú agresivitu a ospalosť, ktorú zažíva alkohol3 čo ukazuje, že GABAA Receptor sa tiež výrazne podieľa na fyziologických účinkoch alkoholu a je účinným cieľom pri blokovaní zmien správania vyvolaných etanolom.
Úloha GABAB Skúmal sa aj receptor pri užívaní alkoholu a GABAB agonista receptora baklofén bol schválený ako liečba porúch spojených s užívaním alkoholu v Francúzsko1. GABAB agonisty receptorov spôsobujú antikonvulzívne a anxiolytické účinky a baklofén sa používa na liečbu spasticity1. Baclofen znižuje motiváciu hlodavcov na samopodávanie návykových drog, pravdepodobne kvôli jeho pozorovanému účinku na zníženie uvoľňovania morfínu, kokaínu a nikotínom indukovaného dopamínu v nucleus accumbens1 kde uvoľňovanie dopamínu spôsobuje posilnenie návykového správania4. Avšak, napriek GABAB schopnosť agonistu baklofénu pomáhať pri liečbe porúch spojených s užívaním alkoholu1baklofén má rôzne vedľajšie účinky, ako je sedácia a rozvoj tolerancie, čo naznačuje, že GABAB receptor pozitívne alosterické modulátory (PAM) si môžu zaslúžiť pokusy s cieľom nájsť liek s lepším terapeutickým indexom1.
Román GABAB PAM, ADX71441, v testoch na hlodavcoch spôsobil významné zníženie príjmu alkoholu (až o 65 % pri najvyššej dávke 200 mg/kg)1. Droga silne znižovala motiváciu piť a správanie pri hľadaní alkoholu1, čo naznačuje inhibíciu dopamínovej reakcie vyvolanej alkoholom, a teda zníženie závislosti. ADX71441 tiež spôsobil významné zníženie hľadania alkoholu spôsobeného prostrediami predvídateľnými pre alkohol a vystavením stresu, čo naznačuje terapeutické použitie pri prevencii relapsu poruchy užívania alkoholu, pretože u viac ako 50 % pacientov dôjde k relapsu iba za 3 mesiace.1. Predklinické štúdie naznačujú nadradenosť GABAB PAM z hľadiska účinnosti na vedľajšie účinky. To si vyžaduje ďalší výskum a testovanie s cieľom priniesť nové lieky na liečbu porúch spojených s užívaním alkoholu1 , čím sa znižuje nadmerné požívanie alkoholu, ktoré spôsobuje obrovskú záťaž pre zdravie a ekonomickú pohodu na celom svete.
***
Referencie:
- Eric Augier, Nedávne pokroky v potenciáli pozitívnych alosterických modulátorov GABAB Receptor na liečbu poruchy užívania alkoholu, Alkohol a alkoholizmus, zväzok 56, vydanie 2, marec 2021, strany 139 – 148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003
- Banerjee N. (2014). Neurotransmitery v alkoholizme: Prehľad neurobiologických a genetických štúdií. Indický žurnál ľudskej genetiky, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750
- Davies M. (2003). Úloha GABAA receptorov pri sprostredkovaní účinkov alkoholu v centrálnom nervovom systéme. Časopis o psychiatrii a neuroveda: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/
- Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Dostupné na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens
***
