Výskumníci vybudovali veľkú virtuálnu dokovaciu knižnicu, ktorá by pomohla pri rýchlom objavovaní nových liekov a terapeutík
Potenciálnym spôsobom vývoja nových liekov a liekov na choroby je „preveriť“ veľké množstvo terapeutických molekúl a vytvoriť „vodiče“. Objav drog je dlhý a náročný proces. Na urýchlenie procesu objavovania nového lieku používajú farmaceutické spoločnosti vo všeobecnosti základné štruktúry (nazývané skafoldy) už známych molekúl podobných liekom, pretože skúmanie novej molekuly je namáhavé a drahé.
Štruktúrny prístup k objavovaniu liekov
Nasleduje výpočtové modelovanie virtuálne alebo v silico dokovanie chemických zlúčenín na cieľový proteín je sľubným alternatívnym prístupom na urýchlenie liečiva objav a znížiť náklady na laboratórium. Molekulárne dokovanie je teraz neoddeliteľnou súčasťou počítačom podporovaných štruktúr drogový dizajn. K dispozícii je veľa softvérových programov ako AutoDock a DOCK, ktoré dokážu autonómne vykonávať dokovanie v počítačových systémoch s vysokou konfiguráciou. 3-D makromolekulárna štruktúra cieľového receptora je prevzatá buď z experimentálnej metódy, ako je röntgenová kryštalografia, alebo prostredníctvom silico homologické modelovanie. ZINC je voľne dostupná databáza s otvoreným zdrojovým kódom komerčne dostupných 230 miliónov zlúčenín v stiahnuteľnom 3D formáte, ktorú možno použiť na molekulárne dokovanie a virtuálny skríning Po dokovaní možno molekuly vizuálne analyzovať podľa toho, ako dobre sa viažu na receptorový proteín. Táto analýza zahŕňa ich vypočítané väzbové energie a ich 3D konformácie. Interakcia medzi zlúčeninou a cieľovým proteínom môže poskytnúť informácie o farmakologických vlastnostiach tejto molekuly. Výpočtové modelovanie a dokovanie poskytujú príležitosť na skríning veľkého počtu molekúl pred prechodom do mokrého laboratória, čím sa znižujú zdroje, pretože je potrebné vytvoriť iba jednorazovú výpočtovú infraštruktúru.
Budovanie a využívanie veľkej knižnice pre dokovanie in silico
V novej štúdii uverejnenej v roku XNUMX príroda výskumníci analyzovali na štruktúre založené virtuálne dokovanie knižnice obsahujúcej ohromujúcich 170 miliónov molekúl. Táto knižnica je založená na predchádzajúcej štúdii, ktorá používala metódu dokovania založenú na virtuálnej štruktúre na pochopenie účinkov antipsychotického lieku a dokovania LSD na ich príslušné receptory. Táto štúdia pomohla úspešne navrhnúť liek proti bolesti, ktorý môže selektívne viazať analgetikum bez vedľajších účinkov morfínu.
Je známe, že existujú milióny rôznych molekúl podobných liekom, ale sú neprístupné kvôli obmedzeniam, ktorým čelí budovanie molekulárnych knižníc. Technika virtuálneho dokovania môže zobraziť falošne pozitívne výsledky nazývané „návnady“, ktoré môžu byť dobre ukotvené v silico ale nedokázali by dosiahnuť podobný výsledok pri laboratórnom testovaní a môžu byť biologicky neaktívne. Na prekonanie tohto scenára sa výskumníci zamerali na molekuly, ktoré boli dobre charakterizované a pochopili 130 chemických reakcií s využitím 70,000 10.7 rôznych chemických stavebných blokov. Knižnica je veľmi rôznorodá, pretože predstavuje XNUMX milióna lešení, ktoré neboli súčasťou žiadnej inej knižnice. Tieto zlúčeniny boli simulované na počítači a to prispelo k rastu knižnice a obmedzilo prítomnosť návnad.
Výskumníci vykonali dokovacie experimenty s použitím röntgenových kryštálových štruktúr dvoch receptorov, najprv dopamínového receptora D4 – dôležitého proteínu patriaceho do rodiny receptorov spojených s G proteínom, ktorý vykonáva činnosť dopamínu – chemického posla v mozgu. Predpokladá sa, že D4 receptor hrá ústrednú úlohu v kognícii a iných funkciách mozgu, ktoré sú ovplyvnené počas duševnej choroby. Po druhé, vykonali dokovanie na enzým AmpC, ktorý je hlavnou príčinou rezistencie na určité antibiotiká a je ťažké ho blokovať. Najlepších 549 molekúl z dokovania D4 receptora a 44 najlepších molekúl z enzýmu AmpC bolo vybraných, syntetizovaných a testovaných v laboratóriu. Výsledky ukázali, že niekoľko molekúl sa silne a špecificky viaže na D4 receptor (zatiaľ čo nie na D2 a D3 receptory, ktoré sú úzko spojené s D4). Jedna molekula, silná väzba enzýmu AmpC, bola doteraz neznáma. Výsledky dokovania indikovali výsledky testovania v biologickom teste.
Knižnica použitá v súčasnej štúdii je veľká a rôznorodá, a preto výsledky boli robustné a jasné, čo potvrdilo, že virtuálne dokovanie s veľkými knižnicami dokáže lepšie predpovedať, a tak prekonať viaceré štúdie využívajúce menšie knižnice. Zlúčeniny použité v tejto štúdii sú voľne dostupné v knižnici ZINC, ktorá sa rozširuje a očakáva sa, že do roku 1 vzrastie na hranicu 2020 miliardy. Proces prvého objavenia olova a následného návrhu na liek zostáva náročný, ale väčšia knižnica poskytne prístup k novším chemickým zlúčeninám, čo môže viesť k prekvapivým zisteniam. Táto štúdia ukazuje v kremíku výpočtové modelovanie a dokovanie pomocou výkonných knižníc ako sľubný prístup k objavovaniu nových potenciálnych terapeutických zlúčenín pre rôzne choroby.
***
{Pôvodný výskumný dokument si môžete prečítať kliknutím na odkaz DOI uvedený nižšie v zozname citovaných zdrojov}
Zdroj (e)
1. Lyu J a kol. 2019. Ultra-veľké dokovanie knižnice na objavovanie nových chemotypov. príroda.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T a Irwin JJ 2015. ZINOK 15 – Ligand objav pre každého. J. Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
