Výskumníci objavili spôsob, ako navrhnúť účinné lieky tým, že zlúčenine dajú správnu 3D orientáciu, ktorá je dôležitá pre jej biologický činnosť.
Pokrok v zdravotníctve závisí od pochopenia biológie a choroba, vývoj techník a liekov na správnu diagnostiku a napokon aj liečbu choroby. Po mnohých desaťročiach výskumu vedci pochopili zložité mechanizmy, ktoré sa podieľajú na konkrétnom ochorení, čo viedlo k mnohým novým objavom. Stále však existuje niekoľko výziev, ktorým čelíme, pokiaľ ide o hľadanie a vývoj nového lieku, ktorý by ponúkal nový spôsob liečby. Stále máme č lieky alebo spôsoby boja proti mnohým chorobám. Cesta od prvého objavenia potenciálneho lieku a jeho vývoja je nielen zložitá, časovo náročná a nákladná, ale niekedy aj po rokoch štúdia sú výsledky slabé a všetka tvrdá práca vyjde nazmar.
Na základe štruktúry drogový dizajn je teraz potenciálnou oblasťou, v ktorej boli dosiahnuté úspechy pre nové lieky. Bolo to možné vďaka masívnym a rastúcim genomickým, proteomickým a štrukturálnym informáciám dostupným pre ľudí. Tieto informácie umožnili identifikovať nové ciele a skúmať interakcie medzi liekmi a ich cieľmi na objavovanie liekov. Röntgenová kryštalografia a bioinformatika umožnili množstvo štrukturálnych informácií o droga ciele. Napriek tomuto pokroku je významnou výzvou pri objavovaní liekov schopnosť kontrolovať trojrozmernú (3D) štruktúru molekúl – potenciálnych liekov – s minimálnou presnosťou. Takéto obmedzenia sú vážnym obmedzením pri objavovaní nových liekov.
V štúdii publikovanej v veda, tím vedený výskumníkmi z Graduate Center of The City University of New York vymyslel spôsob, ktorý umožňuje rýchlejšie a spoľahlivejšie meniť 3D štruktúru chemických molekúl počas procesu objavovania liekov. Tím nadviazal na prácu laureáta Nobelovej ceny Akiru Suzukiho, chemika, ktorý vyvinul cross-coupling reakcie, ktoré ukázali, že dva atómy uhlíka môžu byť spojené pomocou paládiových katalyzátorov, a za túto konkrétnu prácu získal Nobelovu cenu. Jeho pôvodný objav umožnil výskumníkom rýchlejšie skonštruovať a syntetizovať nové kandidátske lieky, ale obmedzil sa len na výrobu plochých 2D molekúl. Tieto nové molekuly boli úspešne použité na aplikácie v medicíne alebo priemysle, ale Suzukiho metóda nemohla byť použitá na manipuláciu s 3D štruktúrou molekuly počas procesu navrhovania a vývoja nového lieku.
Väčšina biologických zlúčenín používaných v lekárstve sú chirálne molekuly, čo znamená, že dve molekuly sú navzájom zrkadlovými obrazmi, hoci môžu mať rovnakú 2D štruktúru – ako pravá a ľavá ruka. Takéto zrkadlové molekuly budú mať v tele rôzny biologický účinok a odozvu. Jeden zrkadlový obraz by mohol byť medicínsky prospešný, zatiaľ čo druhý by mohol mať nepriaznivý účinok. Hlavným príkladom je talidomidová tragédia v 1950-tych a 1960-tych rokoch 3. storočia, keď sa liek talidomid predpisoval tehotným ženám ako sedatívum vo forme oboch jeho zrkadlových obrazov, pričom jeden zrkadlový obraz bol užitočný, ale druhý spôsobil ničivé vrodené chyby u narodených detí. tým ženám, ktoré užili nesprávnu drogu. Tento scenár dáva význam kontrole usporiadania jednotlivých atómov, ktoré tvoria 3D štruktúru molekuly. Hoci Suzukiho krížové spojovacie reakcie sa bežne používajú pri objavovaní liekov, medzera sa ešte musí vyplniť pri manipulácii s XNUMXD štruktúrou molekúl.
Táto štúdia bola zameraná na dosiahnutie kontroly, ktorá by pomohla pri selektívnom vytváraní zrkadlových obrazov molekuly. Výskumníci navrhli metódu na starostlivú orientáciu molekúl v rámci ich 3D štruktúr. Najprv vyvinuli štatistické metódy, ktoré predpovedajú výsledok chemického procesu. Potom boli tieto modely aplikované na vývoj vhodných podmienok, v ktorých by mohla byť riadená 3D molekulárna štruktúra. Počas krížovej kopulačnej reakcie katalyzovanej paládiom sa pridávajú rôzne fosfínové prísady, ktoré ovplyvňujú konečnú 3D geometriu produktu krížovej kopulácie a pochopenie tohto procesu bolo kľúčové. Konečným cieľom bolo buď zachovať 3D orientáciu východiskovej molekuly alebo ju prevrátiť, aby sa vytvoril jej zrkadlový obraz. Metodika by mala „selektívne“ buď zachovať alebo invertovať geometriu molekuly.
Táto technika môže pomôcť výskumníkom vytvoriť knižnice štrukturálne rôznorodých nových zlúčenín, pričom je v pozícii kontrolovať 3D štruktúru alebo architektúru týchto zlúčenín. To umožní rýchlejšie a efektívnejšie objavovanie a navrhovanie nových liekov a liekov. Objavovanie a dizajn liekov založený na štruktúre má nevyužitý potenciál, ktorý možno využiť na objavovanie nových liekov. Po objavení lieku je ešte dlhá cesta od laboratória k pokusom na zvieratách a nakoniec ku klinickým skúškam na ľuďoch, až po ktorých bude liek dostupný na trhu. Súčasná štúdia poskytuje pevný základ a vhodný východiskový bod pre proces objavovania liekov.
***
{Pôvodný výskumný dokument si môžete prečítať kliknutím na odkaz DOI uvedený nižšie v zozname citovaných zdrojov}
Zdroj (e)
Zhao S a kol. 2018. Tvorba C–C väzby katalyzovaná enantiodivergným Pd umožnená prostredníctvom parametrizácie ligandu. veda. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
