Molnupiravir: Perorálna tabletka, ktorá mení hru na liečbu COVID-19

molnupiravir, nukleozidový analóg cytidínu, liek, ktorý preukázal vynikajúcu orálnu biologickú dostupnosť a sľubné výsledky v štúdiách fázy 1 a fázy 2, by sa mohol ukázať ako magická strela pôsobiaca ako antivírusová látka proti SARS-CoV2 u ľudí. Hlavnými výhodami molnupiraviru v porovnaní s existujúcimi injekčnými antivírusovými liekmi je to, že sa môže užívať perorálne a v predklinických štúdiách na fretkách sa preukázalo, že eliminuje vírus SARS-CoV2 do 24 hodín..

Pandémia COVID-19 sa na celom svete ukazuje ako klamlivá a nepredvídateľná. Zatiaľ čo krajiny ako Spojené kráľovstvo pomaly znovu otvárajú a uvoľňujú blokádu vzhľadom na výrazne znížený výskyt, susedné Francúzsko čelí tretej vlne a krajiny ako India v súčasnosti čelia najhoršej fáze pandémie napriek všetkým prípravám a budovaniu kapacít v minulosti. jeden rok. Hoci sa proti COVID-19 vyskúšalo niekoľko terapeutických zásahov, ako je použitie dexametazónu a použitie antivírusových liekov, ako sú favipravir a remdesivir, na boj proti tejto chorobe, stále sa hľadá účinná liečba s 239 antivírusovými zlúčeninami, ktoré sa vyvíjajú. zacielenie na rôzne fázy životného cyklu vírusu¹. Okrem toho sa testujú ďalšie spôsoby, ako zabrániť vstupu vírusu do buniek interferenciou s jeho väzbou na hostiteľskú bunku. To sa deje buď vývojom proteínov, ktoré sa viažu na vírusové spike proteíny, čím sa zabráni jeho interakcii s vírusom ACE 2 receptor na hostiteľskej bunke alebo sa vyvíjajú návnady receptora ACE2, ktoré sa viažu na spike proteín vírusu a inhibujú jeho vstup do hostiteľa.  

Niekoľko ďalších liekov bolo navrhnutých tak, aby sa zamerali na vírusové proteíny, ktoré sa tvoria, keď vírus vstúpi do hostiteľskej bunky, prevezme bunkový aparát a začne vytvárať svoje vlastné proteíny, aby ich ďalej používal na replikáciu genómu a prípadne na tvorbu ďalších vírusových častíc. Z niekoľkých proteínov je kľúčovým proteínovým cieľom RNA-dependentný RNA polymérye (RdRp), ktorý kopíruje RNA. Vedci použili niekoľko nukleozidových a nukleotidových analógov na oklamanie RdRp, aby ich začlenil do vírusovej RNA, ktorá nakoniec zablokuje RdRp a zastaví replikáciu vírusu. Bolo použitých niekoľko takýchto analógov, ako je favipiravir a triazavirín, oba pôvodne navrhnuté na boj proti chrípkovým vírusom; ribavirín, používaný na respiračný syncyciálny vírus a hepatitídu C; galidesivir, na blokovanie replikácie vírusov Ebola, Zika a žltej zimnice; a remdesivir, pôvodne používaný proti vírusu Ebola. 

Aj keď očkovanie poskytuje určitú nádej v podobe zmiernenia závažnosti ochorenia po získaní infekcie, stále nezabráni šíreniu infekcie. Ľudia môžu stále dostať infekciu aj po účinnej imunizácii, čo je dostatočný dôvod na rýchle hľadanie antivírusových látok¹širokospektrálne aj špecifické (tak ako máme arzenál antibiotík proti baktériám). Najnovšie sa spomína liek s názvom Molnupiravir, nukleozidový analóg cytidínu, ktorý sa môže užívať perorálne a bolo preukázané, že bojuje proti infekcii koronavírusom. Denison a kolegovia uviedli, že molnupiravir znížil replikáciu viacerých koronavírusov, vrátane SARS-CoV-2, u myší². Ukázalo sa, že znižuje replikáciu vírusu 100,000 XNUMX-krát u myší upravených tak, aby mali ľudské pľúcne tkanivo³. V prípade fretiek molnupiravir nielen znížil symptómy, ale viedol aj k nulovému prenosu vírusu do 24 hodín⁴. Autori tejto štúdie tvrdia, že ide o prvý dôkaz orálne dostupného lieku, ktorý rýchlo blokuje prenos SARS-CoV-2. Zvlášť dôležité bolo, že liečba molnupiravirom zabránila prenosu vírusu na neliečené priame kontakty napriek dlhšej priamej blízkosti zdroja a kontaktných zvierat. Tento úplný blok môže pomôcť zabrániť úspešnému šíreniu SARS-CoV-2 vírus. V iných predklinických štúdiách na škrečkoch preukázal molnupiravir v kombinácii s favipiravirom kombinovanú účinnosť pri znižovaní vírusovej záťaže skôr ako pri liečbe samotným molnupiravirom a favipiravirom⁵.  

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia First-in-Human navrhnutá na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a farmakokinetiky molnupiraviru po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom u celkovo 130 jedincov ukazuje, že molnupiravir bol dobre tolerovaný bez signifikantných nežiaduce udalosti^6,7. Na základe týchto zistení sa uskutočnila štúdia 2. fázy u 202 nehospitalizovaných pacientov a preukázala rýchlejší pokles infekčného vírusu u jedincov s ranným Covid-19 liečených molnupiravirom. Tieto výsledky sú sľubné a ak sú podporené ďalšími štúdiami fázy 2/3⁸ ktoré prebiehajú a štúdie 3. fázy, ktoré boli spustené, by mohli mať dôležité dôsledky na liečbu a prevenciu prenosu vírusu SARS-CoV-2, ktorý sa naďalej šíri a vyvíja vo väčšine krajín na celom svete. Ak molnupiravir vykazuje sľubné výsledky vo vyššie uvedených skúškach, vyžadovalo by to veľké množstvo a efektívne výrobné metódy na jeho výrobu vo veľkých množstvách. Nedávne štúdie od Jamisona a kolegov opísali enzymatický dvojkrokový proces bez chromatografie na výrobu molnupiraviru z cytidínu, pričom prvý krok zahŕňa enzymatickú acyláciu, po ktorej nasleduje transaminácia, čím sa získa konečný liek.⁹. Bude to užitočné najmä pri rozširovaní drogového produktu na komerčné použitie s cieľom vyvinúť nákladovo efektívny proces, ktorý umožní dostupnosť liekov za prijateľnú cenu pre postihnuté krajiny, najmä pre rozvojové a nedostatočne rozvinuté krajiny. 

***

Referencie  

1. Služba R., 2021. Výzva do zbrane. Science.  12. marca 2021: Zv. 371, vydanie 6534, s. 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL a kol. Perorálne biologicky dostupné širokospektrálne antivírusové činidlo inhibuje SARS-CoV-2 v kultúrach ľudských epiteliálnych buniek dýchacích ciest a mnohopočetné koronavírusy u myší. Science Translational Liek. 29 apríl 2020: sv. 12, vydanie 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. Infekcia SARS-CoV-2 je účinne liečená a predchádza sa jej pomocou EIDD-2801. príroda 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Terapeuticky podávaný ribonukleozidový analóg MK-4482/EIDD-2801 blokuje prenos SARS-CoV-2 u fretiek. Nat Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Kombinovaná liečba Molnupiravirom a Favipiravirom vedie k výraznému zosilneniu účinnosti v modeli infekcie škrečkov SARS-CoV2 prostredníctvom zvýšenej frekvencie mutácií vo vírusovom genóme. Predtlač. BioRxiv. Uverejnené 01. marca 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Maliar W., Holman W., et al 2021. Ľudská bezpečnosť, znášanlivosť a farmakokinetika molnupiraviru, nového širokospektrálneho perorálneho antivírusového činidla s aktivitou proti SARS-CoV-2. Antimikrobiálne látky a chemoterapia. Publikované online 19. apríla 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, prvá štúdia u ľudí navrhnutá na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a farmakokinetiky EIDD-2801 po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom. Sponzor: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04392219. Dostupné online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Prístup 20. apríla 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Fáza 2/3, randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená klinická štúdia na vyhodnotenie účinnosti, bezpečnosti a farmakokinetiky MK-4482 u nehospitalizovaných dospelých s COVID-19. Sponzor: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikátor: NCT04575597. Dostupné online na https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Prístupné dňa 05. mája 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Pokrok smerom k rozsiahlej syntéze molnupiraviru (MK-4482, EIDD-2801) z cytidínu. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Dátum vydania: 8. apríla 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***