MM3122: Vedúci kandidát na nový antivírusový liek proti COVID-19

TMPRSS2 je dôležitým cieľom liekov na vývoj antivírusových liekov proti COVID-19. MM3122 je hlavný kandidát, ktorý ukázal sľubný výsledok in vitro a na zvieracích modeloch.  

Hunt je pripravený objaviť román antivírusový drogy proti COVID-19, chorobe, ktorá za posledné 2 roky spôsobila zmätok a zrútila ekonomiky niekoľkých krajín sveta. Receptor ACE2 a transmembránové serínové proteázy typu 2 (TMPRSS2) predstavujú vynikajúce ciele na objavovanie liekov, pretože uľahčujú vstup vírusu do pľúcnych epitelových buniek¹. Doména viažuca receptor (RBD) SARS-2 vírusy sa naviažu na receptor ACE2 a proteín TMPRSS2 pomáha štiepiť spike (S) proteín vírusu, čím iniciuje vstup vírusu a tiež pomáha uniknúť z imunitného systému². Tento prehľadový článok sa zameria na úlohu a expresiu TMPRSS2 v ľudskej populácii a prečo predstavuje atraktívny terapeutický cieľ pre vývoj inhibítorov a vývoj MM3122³, novela droga ktorý pôsobí ako inhibítor TMPRSS2. 

TMPRSS2 patrí do rodiny serínových proteáz a je zodpovedný za niekoľko patologických a fyziologických procesov, ktoré prebiehajú v ľudskom tele. TMPRSS2 štiepi a aktivuje spike proteín SARS-CoV-2 počas membránovej fúzie, čím zvyšuje vstup vírusu do hostiteľských buniek. Štúdie spájajú genetické rozdiely, rozdiely medzi pohlaviami a vzorce expresie TMPRSS2 s náchylnosťou a závažnosťou Covid-19 choroba. Ukázalo sa, že aktivita TMPRSS2 bola vyššia u talianskej populácie ako u východoázijských a európskych náprotivkov, čo viedlo k vyššiemu stupňu úmrtnosti a závažnosti ochorenia COVID-19 v Taliansku.⁴. Okrem toho sa expresia TMPRSS2 zvyšuje s vekom, čo robí starších ľudí zraniteľnejšími voči COVID-19⁵. Ďalšia štúdia ukázala, že vyššie hladiny testosterónu sú spojené so zvýšenou expresiou TMPRSS2¹, čím sa mužská populácia stáva zraniteľnejšou voči COVID-19 na rozdiel od žien v staršej vekovej skupine. Vyššia expresia TMPRSS2 sa podieľa na rozvoji rakoviny prostaty u mužov⁶. 

Vývoj MM3122 bol založený na racionálnom štrukturálnom základe droga dizajn. Patrí do triedy zlúčenín známych ako ketobenzotiazoly, ktoré sú štrukturálne odlišné a vykazujú zlepšenú aktivitu v porovnaní s existujúcimi známymi inhibítormi, ako sú Camostat a Nafamostat. MM3122 mal IC₅₀ (polovica maximálnej inhibičnej koncentrácie) 340 pM (pikomolárne) proti rekombinantne exprimovanému proteínu TMPRSS2 a EC₅₀ 74 nM pri inhibícii cytopatických účinkov vyvolaných vírusom SARS-CoV-2 v bunkách Calu-3³. Na základe štúdií na myšiach vykazuje MM3122 vynikajúcu metabolickú stabilitu a bezpečnosť a má polčas 8.6 h v plazme a 7.5 h v pľúcnom tkanive. Tieto vlastnosti spolu s jeho účinnosťou in vitro robia z MM3122 vhodného kandidáta na ďalšie použitie in vivo hodnotenie, čo vedie k sľubnému lieku na liečbu COVID-19. 

***

Referencie:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Genetická náchylnosť na COVID-19: systematický prehľad súčasných dôkazov. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mechanizmy vstupu SARS-CoV-2 do buniek. Proceedings of the National Academy of Sciences máj 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Nová trieda inhibítorov TMPRSS2 účinne blokuje vstup vírusov SARS-CoV-2 a MERS-CoV a chráni ľudské epitelové pľúcne bunky. PNAS 26. októbra 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Úloha genetických variantov a génovej expresie v náchylnosti a závažnosti COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J a kol., 2021. Vekové a rodové rozdiely v expresiách ACE2 a TMPRSS2 v bunkách ústneho epitelu. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „Prehľad expresie, patologických úloh a inhibície TMPRSS2, serínovej proteázy zodpovednej za aktiváciu Spike Protein Activation SARS-CoV-2“, Scientifica, vol. . 2021, ID článku 2706789, 9 strán, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***