Rôzne (pozitívne a negatívne) účinky nikotínu na mozog

Nikotín má široké spektrum neurofyziologických účinkov, z ktorých nie všetky sú negatívne, napriek všeobecnému názoru, že nikotín je jednoducho škodlivá látka. Nikotín má rôzne prokognitívne účinky a dokonca sa používa v transdermálnej terapii na zlepšenie pozornosti, pamäti a psychomotorickej rýchlosti pri miernom kognitívnom poškodení¹. Okrem toho sa skúmajú agonisty nikotínových receptorov na liečbu schizofrénie a Alzheimerova choroba² čo ukazuje, že účinky molekuly sú zložité, nie čiernobiele, ako sa opisuje v médiách.

Nikotín je centrálna nervový systém povzbudzujúce³ s pozitívnymi a negatívnymi účinkami na mozog (posúdenie pozitívneho a negatívneho definovaného účinkami na správanie ktoré sú sociálne považované za produktívne pre blaho jednotlivcov, so subjektívnymi pozitívnymi účinkami predstavujúcimi zvýšenie blahobytu jednotlivcov v spoločnosti). Nikotín ovplyvňuje signalizáciu rôznych neurotransmiterov v mozgu⁴primárne pôsobiace prostredníctvom nikotínových receptorov neurotransmiteru acetylcholínu⁵ a jeho návykové vlastnosti vyplývajú z jeho stimulácie uvoľňovania dopamínu v nucleus accumbens⁶ v časti mozgu známej ako bazálny predný mozog, ktorý vytvára subjektívny zážitok potešenia (odmenu) umožňujúci vytvorenie návykového správania⁷ ako je reťazové fajčenie.

Nikotín je agonista nikotínových acetylcholínových (nACh) receptorov, ktoré sú ionotropné (agonizmus vyvoláva otvorenie určitých iónových kanálov)⁸. Tento článok vylúči receptory nachádzajúce sa na neuromuskulárnych spojeniach. Acetylcholín agonizuje oba typy acetylcholínových receptorov: nikotínové a muskarínové receptory, ktoré sú metabotropné (agonizmus vyvoláva sériu metabolických krokov)⁹. Sila a účinnosť farmakologických činidiel na receptoroch je multifaktoriálna, vrátane väzbovej afinity, schopnosti vyvolať agonistický účinok (ako je indukcia génovej transkripcie), účinku na receptor (niektoré agonisty môžu spôsobiť downreguláciu receptora), disociácie od receptora atď.¹⁰. V prípade nikotínu sa všeobecne považuje aspoň za stredne silného agonistu nACh receptora¹¹pretože napriek obrovským rozdielom v chemickej štruktúre nikotínu a acetylcholínu obidve molekuly obsahujú oblasť s katiónom dusíka (kladne nabitý dusík) a ďalšiu oblasť akceptora vodíkovej väzby¹².

nACh receptor sa skladá z 5 polypeptidových podjednotiek a mutácie v podjednotkách polypeptidového reťazca spôsobujúce obmedzený agonizmus nACh receptorov môžu spôsobiť rôzne neurologické patológie, ako je epilepsia, mentálna retardácia a kognitívne deficity¹³. Pri Alzheimerovej chorobe sú nACh receptory downregulované¹⁴, prúd fajčiari sú spojené so znížením rizika Parkinsonovej choroby o 60 %.¹⁵, lieky zvyšujúce nACh agonizmus v mozgu sa používajú na liečbu Alzheimerovej choroby¹⁶ (Agonisty nACh sa v súčasnosti vyvíjajú na liečbu Alzheimerovej choroby¹⁷) a skutočnosť, že nikotín v nízkych až stredných dávkach zlepšuje kognitívne funkcie¹⁸ zdôrazňuje dôležitosť agonizmu nACh receptora pre optimálnu kognitívnu funkciu.

Hlavnými zdravotnými problémami pri fajčení sú rakovina a srdcové choroby¹⁹. Riziká fajčenia však nemusia byť rovnaké ako riziká požitia nikotínu bez tabaku, napríklad odparovaním nikotínovej tekutiny alebo žuvaním nikotínovej žuvačky. Kardiovaskulárna toxicita konzumácie nikotínu je výrazne nižšia ako toxicita fajčenia cigariet²⁰. Krátkodobé a dlhodobé užívanie nikotínu nezrýchľuje ukladanie arteriálneho plaku²⁰ ale stále môže predstavovať riziko v dôsledku vazokonstrikčných účinkov nikotínu²⁰. Okrem toho bola testovaná genotoxicita (teda karcinogenita) nikotínu. Niektoré testy hodnotiace genotoxicitu nikotínu ukazujú potenciálnu karcinogenitu prostredníctvom chromozomálnych aberácií a výmeny sesterských chromatidov pri koncentráciách nikotínu iba 2 až 3-krát vyšších ako koncentrácie nikotínu v sére fajčiarov²¹. Štúdia účinkov nikotínu na ľudské lymfocyty však nepreukázala žiadny účinok²¹ ale to môže byť anomálne vzhľadom na zníženie poškodenia DNA spôsobeného nikotínom pri spoločnej inkubácii s antagonistom nACh receptora²¹ čo naznačuje, že príčina oxidačného stresu nikotínom môže závisieť od aktivácie samotného nACh receptora²¹.

Dlhodobé užívanie nikotínu môže spôsobiť desenzibilizáciu nACh receptorov²² pretože endogénny acetylcholín môže byť metabolizovaný enzýmom acetylcholínesteráza, zatiaľ čo nikotín nie, čo vedie k predĺženej väzbe na receptor²². U myší vystavených výparom obsahujúcim nikotín počas 6 mesiacov bol obsah dopamínu vo frontálnom kortexe (FC) významne zvýšený, zatiaľ čo obsah dopamínu v striate (STR) bol významne znížený.²³. Nezistil sa významný vplyv na koncentrácie serotonínu²³. Glutamát (excitačný neurotransmiter) bol mierne zvýšený v FC aj STR a GABA (inhibičný neurotransmiter bol mierne znížený v oboch²³. Pretože GABA inhibuje uvoľňovanie dopamínu, zatiaľ čo glutamát ho zvyšuje²³významnú dopaminergnú aktiváciu mezolimbickej dráhy²⁴ (spojené s odmenou a správaním²⁵) a uvoľňovací účinok nikotínu na endogénne opioidy²⁶ môže vysvetliť vysokú návykovosť nikotínu a rozvoj návykového správania. Napokon, zvýšenie aktivácie dopamínového a nACh receptora môže vysvetliť zlepšenie motorickej odozvy od nikotínu v testoch sústredenej a trvalej pozornosti a rozpoznávacej pamäte.²⁷.

***

Referencie:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Nikotínová liečba miernej kognitívnej poruchy. 6-mesačná dvojito zaslepená pilotná klinická štúdia. Neurológia. 2012. januára 10; 78 (2): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. a Gould TJ., 2002. Neurónové nikotínové acetylcholínové receptory: Účasť na Alzheimerovej chorobe a schizofrénii. Recenzie behaviorálnej a kognitívnej neurovedy. Zväzok: 1 číslo: 1, strana(y): 5-20 Vydanie: 1. marca 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Národná lekárska knižnica (USA), Národné centrum pre biotechnologické informácie; 2004-. PubChem Compound Summary pre CID 89594, Nikotín; [citované 2021. mája 8]. Dostupné z: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologické aspekty spojenia medzi fajčením a depresiou. Psychiatria Harv Rev. september 2000;8(3):99-110. PMID: 10973935. Dostupné online na https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakológia nikotínu: závislosť, ochorenie spôsobené fajčením a terapeutiká. Ročný prehľad farmakológie a toxikológie, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Systémový nikotín stimuluje uvoľňovanie dopamínu v nucleus accumbens: prehodnotenie úlohy N-metyl-D-aspartátových receptorov vo ventrálnej tegmentálnej oblasti. J Pharmacol Exp Ther. 2000 august;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamín a drogová závislosť: spojenie nucleus accumbens shell. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Cicavčie nikotínové acetylcholínové receptory: od štruktúry k funkcii. Fyziologické recenzie, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang a Neumann, 1980. Acetylcholínový receptor. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Prístup 07. mája 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Zmysel farmakológie: Inverzný agonizmus a funkčná selektivita, International Journal of Neuropsychopharmacology, Zväzok 21, vydanie 10, október 2018, stránky 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, medzinárodné vydanie Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Kvet, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Štruktúra a funkcia neuronálneho nikotínového acetylcholínového receptora a odpoveď na nikotín. Medzinárodný prehľad neurobiológie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutácie nikotínového acetylcholínového receptora. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editori. Jasperove základné mechanizmy epilepsií [Internet]. 4. vydanie. Bethesda (MD): Národné centrum pre biotechnologické informácie (USA); 2012. Dostupné z: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Jedinečný mechanizmus účinku liekov na Alzheimerovu chorobu na mozgové nikotínové acetylcholínové receptory a NMDA receptory. Vedy o živote, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Fajčenie tabaku a riziko Parkinsonovej choroby. 65-ročné sledovanie 30,000 94 britských lekárov. Neurológia. Vol. 20 č. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Alzheimerova choroba: Zameranie na cholinergný systém. Súčasná neurofarmakológia, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Vývoj nikotínových agonistov na liečbu Alzheimerovej choroby. In: Giacobini E., Becker RE (eds.) Alzheimerova choroba. Pokroky v liečbe Alzheimerovej choroby. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kognitívne účinky nikotínu: Nedávny pokrok. Súčasná neurofarmakológia, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Účinky fajčenia cigariet na zdravie. Dostupné online na https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Prístup 07. mája 2021.  

20. Benowitz, NL a Burbank, AD (2016). Kardiovaskulárna toxicita nikotínu: Dôsledky pre používanie elektronických cigariet. Trendy v kardiovaskulárnej medicíne, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. a Grimsrud, TK (2015). Nikotín: Karcinogenita a účinky na odpoveď na liečbu rakoviny – prehľad. Hranice v onkológii, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Štruktúra a funkcia neuronálneho nikotínového acetylcholínového receptora a odpoveď na nikotín. Medzinárodný prehľad neurobiológie, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Účinky chronickej inhalácie výparov z elektronickej cigarety obsahujúcej nikotín na neurotransmitery vo frontálnom kortexe a striate myší C57BL/6. Predné. Pharmacol., 12. august 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Mezolimbická aktivácia dopamínu – kľúč k posilneniu nikotínu? Sympózium Nadácie Ciba, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mezolimbická cesta. Dostupné online na https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Prístup 07. mája 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. a Neff N., 2011. Nikotín a endogénne opioidy: Neurochemické a farmakologické dôkazy. Neurofarmakológia. Ročník 60, čísla 7–8, jún 2011, strany 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Vplyv nikotínu na aktiváciu mozgu počas výkonu úlohy pracovnej pamäte. Proceedings of the National Academy of Sciences Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***