Budúcnosť vakcín COVID-19 na báze adenovírusu (ako napríklad Oxford AstraZeneca) vo svetle nedávneho zistenia o príčine zriedkavých vedľajších účinkov krvnej zrazeniny

Tri adenovírusy používané ako vektory na výrobu vakcín COVID-19 sa viažu na doštičkový faktor 4 (PF4), proteín podieľajúci sa na patogenéze porúch zrážanlivosti. 

COVID-19 na báze adenovírusu vakcíny ako napríklad ChAdOx1 od Oxford/AstraZeneca používajú oslabenú a geneticky modifikovanú verziu bežnej nádchy vírus adenovírus (DNA vírus) ako vektor na expresiu vírusového proteínu nového koronavírusu nCoV-2019 v ľudskom tele. Exprimovaný vírusový proteín zase pôsobí ako antigén pre rozvoj aktívnej imunity. Použitý adenovírus je replikačne nekompetentný, čo znamená, že sa nemôže replikovať v ľudskom tele, ale ako vektor poskytuje možnosť translácie inkorporovaného génu kódujúceho Spike proteín (S) nového koronavírus¹. Iné vektory, ako napríklad ľudské adenovírus typu 26 (HAdV-D26; používa sa pre vakcínu Janssen COVID) a človeka adenovírus typ 5 (HAdV-C5) boli tiež použité na generovanie vakcíny proti SARS-CoV-2. 

Očkovacia látka Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) bola zistená ako účinná v klinických skúškach a bola schválená regulačnými orgánmi vo viacerých krajinách (30. decembra 2020 bola schválená MHRA vo Veľkej Británii). Na rozdiel od inej vakcíny COVID-19 (mRNA vakcína), ktorá bola v tom čase dostupná, sa predpokladalo, že táto má relatívnu výhodu z hľadiska skladovania a logistiky. Čoskoro sa stala základnou vakcínou v boji proti pandémii na celom svete a významne prispela k ochrane ľudí na celom svete pred COVID-19.  

Možné spojenie medzi vakcínou COVID-19 od AstraZeneca a krvnou zrazeninou však bolo podozrivé, keď bolo hlásených približne 37 prípadov zriedkavých prípadov krvných zrazenín (z viac ako 17 miliónov očkovaných ľudí) v EÚ a Británii. Vo svetle tohto možného vedľajšieho účinku následne mRNA spoločnosti Pfizer alebo Moderna vakcíny boli odporúčané² na použitie u osôb mladších ako 30 rokov. Ale ako zriedkavé poruchy zrážanlivosti, ako je syndróm trombocytopénie (TTS), stav pripomínajúci trombocytopéniu vyvolanú heparínom (HIT) pozorovaný u ľudí, ktorým bola podaná vakcína AstraZeneca COVID-19, ktorá používa ChAdOx1 (šimpanz adenovírus Y25) je spôsobený a základný mechanizmus zapojený zostal nejasný.  

Nedávna štúdia publikovaná v Science Advances od Alexandra T. Bakera a kol. dokazuje, že tri adenovírusy používané ako vektory na produkciu SARS-CoV-2 vakcíny, viažu sa na doštičkový faktor 4 (PF4), proteín podieľajúci sa na patogenéze HIT, ako aj TTS. 

Pomocou techniky známej ako SPR (Surface Plasmon Resonance) sa ukázalo, že PF4 sa viaže nielen na čisté vektorové preparáty týchto vektorov, ale aj na vakcíny odvodené z týchto vektorov s podobnou afinitou. Táto interakcia je spôsobená prítomnosťou silného elektropozitívneho povrchového potenciálu v PF4, ktorý pomáha pri väzbe na celkový silný elektronegatívny potenciál na adenovírusových vektoroch. V prípade podania vakcíny ChAdOx1 covid môže vakcína injikovaná do svalu preniknúť do krvného obehu, čo vedie k vytvoreniu komplexu ChAdOx1/PF4, ako je opísané vyššie. V zriedkavých prípadoch telo rozpozná tento komplex ako cudzí vírus a spúšťa tvorbu protilátok PF4. Uvoľňovanie protilátok PF4 ďalej vedie k agregácii PF4, čím sa vytvárajú krvné zrazeniny, čo vedie k ďalším komplikáciám a v určitých prípadoch k smrti pacienta. To doteraz viedlo k 73 úmrtiam z takmer 50 miliónov dávok vakcíny AstraZeneca, ktoré boli podané v Spojenom kráľovstve. 

Pozorovaný TTS účinok je výraznejší po prvej dávke vakcíny ako po druhej dávke, čo naznačuje, že anti-P4 protilátky nemusia byť dlhotrvajúce. Komplex ChAdOx-1/PF4 je inhibovaný prítomnosťou heparínu, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri HIT. Heparín sa viaže na viaceré kópie proteínu P4 a vytvára agregáty s protilátkami anti-P4, ktoré stimulujú aktiváciu krvných doštičiek a v konečnom dôsledku vedú ku vzniku krvných zrazenín.  

Tieto zriedkavé život ohrozujúce udalosti naznačujú, že je potrebné vytvoriť nosič vírusy takým spôsobom, aby sa predišlo akýmkoľvek interakciám s bunkovými proteínmi, ktoré môžu viesť k SAR (Severe Adverse Reactions), čo vedie k smrti pacienta. Okrem toho sa možno pozrieť na alternatívne stratégie dizajnu vakcíny založené skôr na proteínových podjednotkách ako na DNA. 

*** 

Zdroje:  

1. Očkovacia látka Oxford/AstraZeneca COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) bola uznaná ako účinná a schválená. Vedecký Európan. Zverejnené 30. decembra 2020. Dostupné na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/ 

2. Soni R. 2021. Možná súvislosť medzi vakcínou COVID-19 od AstraZeneca a krvnými zrazeninami: Mladším ako 30 rokov bude podaná mRNA vakcína od spoločnosti Pfizer alebo Moderna. Vedecký Európan. Publikované 7. apríla 2021. Dostupné na http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/  

3. Baker AT, et al 2021. ChAdOx1 interaguje s CAR a PF4 s dôsledkami pre trombózu so syndrómom trombocytopénie. Vedecké pokroky. Vol 7, Issue 49. Publikované 1. decembra 2021. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213 

 
***