LZTFL1: Identifikovaný vysoko rizikový gén COVID-19 spoločný pre obyvateľov Južnej Ázie

Expresia LZTFL1 spôsobuje vysoké hladiny TMPRSS2 inhibíciou EMT (epiteliálny mezenchymálny prechod), čo je vývojová odpoveď zapojená do hojenia rán a zotavovania sa z choroba. Podobným spôsobom ako TMPRSS2 predstavuje LZTFL1 potenciál droga cieľ, ktorý možno použiť na vývoj nových liekov proti Covid-19. 

Covid-19 choroba spôsobil zmätok medzi miliónmi ľudí na celom svete, ktorý viedol k miliónom úmrtí na celom svete a priviedol ekonomiky väčšiny krajín k úplnému zastaveniu. Investigatívne štúdie za posledné 2 roky viedli k významnému pokroku v chápaní choroby, čo viedlo k identifikácii cieľových liekov na vývoj lieku na Covid-19 a vývoj účinných vakcín na zabránenie ďalšiemu šíreniu choroby. Stále sme však ďaleko, aby sme úplne pochopili ochorenie spôsobené SARS-CoV-2 a ďalšie štúdie sú nevyhnutné a prebiehajú, aby sme lepšie pochopili naše znalosti o COVID-19. 

Vo výskumnom dokumente zverejnenom včera v Nature Genetics výskumníci identifikovali gén LZTFL1 (transkripčný faktor leucínového zipsu ako 1), ktorý môže spôsobiť vážne komplikácie. Covid-19 ochorenie u ľudí juhoázijského pôvodu. Umožnilo to vykonanie GWAS (genómové širokospektrálne asociačné štúdie) s využitím výpočtových aj mokrých laboratórnych experimentov a identifikovali oblasť ľudského chromozómu 3p21.31 ako oblasť s najsilnejšou asociáciou, ktorá prepožičiava náchylnosť na infekciu COVID-19.¹. Genetická variácia v génoch prítomných v lokuse 3p21.31 predstavuje dvojnásobne zvýšené riziko respiračného zlyhania pri COVID-19². Okrem toho genetické variácie v génoch v tomto chromozómovom lokuse nesie viac ako 60 % jedincov s juhoázijským pôvodom (SAS), v porovnaní s 15 % skupín európskeho pôvodu (EUR). To môže byť jeden z dôvodov vysvetľujúcich pretrvávajúcu vysokú náchylnosť na infekcie a vyššiu úmrtnosť v tejto populácii v krajinách ako Spojené kráľovstvo^3,4. 

LZTFL1 je jeden takýto gén spojený s lokusom 3p21.31 a jeho abnormálne vysoká expresia spôsobená interakciou zosilňovača rs1773054 s promótorom LZTFL1 má vážne dôsledky na ochorenie COVID-19, vďaka čomu sú jednotlivci vysoko náchylní a spôsobujú ochorenie s vysokou závažnosťou. Zvýšená expresia LZTF1 inhibuje EMT (epitelový mezenchymálny prechod)⁵, vývojová dráha, ktorá sa aktivuje vírusovou odpoveďou a hrá dôležitú úlohu vo vrodenej imunitnej odpovedi a pri zotavovaní sa z infekcie. Znížená expresia LZTFL1 podporuje EMT⁶ spôsobenie proliferácie epitelových buniek na opravu poškodených tkanív, čím sa prekoná choroba. V kontexte vírusovej infekcie SARS-CoV-2 vedie EMT aj k deregulácii receptora ACE2 a TMPRSS2 (proteáza serínovej membrány typu 2), ktorá inhibuje vstup vírusu do buniek pľúcneho epitelu. Naopak, inhibícia EMT spôsobená zvýšenými hladinami LZTFL1 vedie k zvýšeným hladinám ACE2 a TMPRSS2, čím podporuje vstup vírusu a spôsobuje závažné ochorenie COVID-19. Na získanie väčšieho prehľadu o úlohe a interakcii dráhy EMT s LZTFL1 v kontexte spôsobenia pľúcneho ochorenia sú potrebné ďalšie štúdie. 

Nedávno sme diskutovali o význame TMPRSS2 ako potenciálneho cieľa lieku a vývoji MM3122, nového kandidáta na liečbu COVID-19.⁷. Vyššia expresia LZTFL1 tiež spôsobuje vysoké hladiny TMPRSS2 inhibíciou EMT⁸. Podobne ako TMPRSS2, LZTFL1 tiež predstavuje potenciálny liek, ktorý možno využiť na vývoj nových liekov proti COVID-19.  

*** 

Referencie: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. a kol. Identifikácia LZTFL1 ako kandidátskeho efektorového génu na rizikovom mieste COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. a kol. Štúdia celogenomickej asociácie závažného ochorenia COVID-19 s respiračným zlyhaním. N. Engl. J. Med. 383, 1522 – 1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. a kol. Etnické rozdiely v úmrtnosti na COVID-19 počas prvých dvoch vĺn pandémie koronavírusov: celoštátna kohortová štúdia 29 miliónov dospelých v Anglicku. Eur J Epidemiol 36, 605-617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW a kol. Oprava na: COVID-19 v kritickej starostlivosti: epidemiológia prvej epidemickej vlny v Anglicku, Walese a Severnom Írsku. Intensive Care Med 47, 731-732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Základy epitelovo-mezenchymálneho prechodu. J. Clin. Invest. 119, 1420 – 1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. a kol. LZTFL1 potláča tumorigenézu pľúc udržiavaním diferenciácie pľúcnych epitelových buniek. Oncogene 35, 2655-2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Vedúci kandidát na nový antivírusový liek na COVID-19. Vedecký Európan. Uverejnené 1. novembra 2021. Dostupné online na http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. a kol. Tumor-supresívne funkcie transkripčného faktora leucínového zipsu 1. Cancer Res. 70, 2942 – 2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***